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微流控技术的大航海时代,谁将成为海贼王

发布时间:2021-11-03

微流控技术的大航海时代,谁将成为海贼王(图1)

微流控的技术背景

要了解微流控技术,首先要知道MEMS技术。MEMS,Mirco-Electro-Mechanical System,微机电系统,也叫微电子机械系统、微系统、微机械等,理念源自于将现实生活在广泛运用的大型设备,通过各种微型技术(半导体技术为主)进行微缩化,但功能不变甚至更加优良。主要由传感器、动作控制器(执行器)和微能源三大部分组成。

随着工业领域MEMS技术的发展和成熟,有人开始思考,MEMS技术能否应用到医学领域中来,于是开始了医学MEMS技术的研究,包括新药研究、细胞分选、组织器官功能模拟构建、临床检验。

微流控技术的大航海时代,谁将成为海贼王(图2)

微流控的含义

微流控(Microfluidics)指的是使用尺寸在微米级或微米级以下的微通道处理或操纵微小流体(体积为纳升到阿升)的系统所涉及的科学和技术,是一门涉及化学、流体物理、微电子、新材料、生物学和生物医学工程的新兴交叉学科。因为具有微型化、集成化等特征,微流控装置通常被称为微流控芯片,也被称为芯片实验室(Lab on a Chip)和微全分析系统(micro-Total Analytical System)。

所谓的微流控,也可简单理解为微尺度下进行流体的控制与处理,用以实现预期的功能。这些功能包括对生物分子的检测、细胞或微生物的操控、组织或器官的功能模拟等等。

1)首先体现在“微”方面,一般是指芯片内部通道的典型尺寸,通常在微米级至纳米级,所涉及的流体体积微升甚至更低,只有纳升,也就有了“纳流”概念。

2)其次,体现在一个“控”字上面,意为对流体的操控,因而需要采用一系列的驱动与控制机构。

微流控技术,当集成度达到可在一个微型装置内完成所有动作及目标,就有一个另外的名字:微全分系统,μTASmicro total analysis system

由于主流的微流控技术承载平台为芯片,从功能属性角度,我们也可以称这种具备特定完整功能的微全分析芯片装置为芯片实验室,Lab-on-a-chip

微流控技术的大航海时代,谁将成为海贼王(图3)

微流控技术的分类

微流控技术分类,目前学术界没有统一标准,通过阅读大量资料,分类方法有如下几种:

1)根据流体控制的方式来分类,主动式微流控和被动式微流控。

被动式微流控通常是指利用表面亲疏水特性或毛细力来进行流体的输运与处理的方式。典型的如纤维基微流控芯片,包括纸基、布基、聚合物塑料基等材质的微流控芯片。其特点是自驱动、无需额外泵源和能源,可用于简单的流体驱动与控制。

主动式微流控一般为利用外源性驱动力(包括压力、电润湿、表面波、磁力等)进行微流体操控的方式。

1)压力式微流控:利用气体压力或液压或气液压混合,来控制液体在芯片中的运动。这种控制方式一般会通过微泵、微阀门的技术实现。微泵会用到抽吸,微阀会用到挤压(类似于耳膜效果),通常会结合压力传感器来精准控制。

2)离心式微流控:一般为对称盘式构型,利用旋转产生的离心力来驱动液体在芯片中的运动。

3)磁力式微流控:利用磁场来控制流体中的磁性物质,以驱动流体的运动。

以上三种是最为常见的控制方式,需要注意的是,三种控制方式往往并不是单独使用,而是为了实现功能,通常会联合使用不同的控制方式,来操控同一块芯片中的流体。

2)根据流体的形态来分类

1)连续性流动微流控:微流控技术在发展初期,基本都是这一类,流体在封闭的微流道内形成一定长度的流体柱,通过压力、离心力、磁力以及毛细管力来驱动。

2)液滴微流控(Droplet Microfluidics,非连续性流动微流控):最新的微流控技术研发方向,基本以单个微液滴的操控为主。

作为新一代微流控技术的代表,液滴微流控(亦称多相微流控)是一种利用多相微流体的物理化学特性和尺度效应,在微通道(微结构)中进行微液滴等多相微功能单元的生成、操控、反应、分析和筛选的技术。与常规的单相微流控系统相比,液滴微流控系统通常具有反应器体积微小、样品扩散和污染小、反应效率高、分析和筛选通量高、适于进行超微量样品的复杂操控和处理等特点,因而已成为当前微流控研究最为活跃的热点领域之一。

通过技术手段生成微液滴,主要有以下几种方法:

A. 非外力法(被动法):利用流(管)道的结构和油水两相界面的不相溶性来生成液滴,包括:油相中的水相(简称“油包水”)、水相中的油相(简称“水包油”)。

    T型通道法

    流动聚焦法

    共轴流聚焦法

B. 外力法(主动法):利用外力来驱动和控制液滴的生成。

i. 电驱动法:

    介电泳法:从储液室中将液体拉出以形成液滴。

    电润湿法:用外加电场来改变流体与其接触面间的界面自由能,使液体浸润表面,电场关闭后,表面变疏水,之前浸润在表面的液体从储液池断裂,形成液滴。

ii. 光驱动法:用强汇聚的光束产生两相微液滴的一种方法。

3)根据检测对象来分类,与IVD行业的分类类似。

1)血球微流控:中科芯海、创怀

2)流式微流控:华微生命、handyem

3)血凝微流控:微点、普施康、雅培

4)血气微流控:理邦、雅培

5)生化微流控:微纳芯、斯玛特、锦瑞、霆科、普施康、AbaxisSumsung

6)免疫微流控:微点、理邦、华迈兴微、纳迅、中新科炬、微康

7)分子微流控:尚维高科、闪量科技、遂真、融智、百康芯、速芯、刚竹、BioMerieux FilmarrayCephied GenexpertRoche Liat

8)微生物微流控:华微生命

9CTC微流控:芯生、创怀

(4)根据芯片使用材料来分类

1) 无机硅/玻璃/石英芯片

2) 纸芯芯片

3) 金属芯片

4) 有机塑料芯片:高分子聚合物。

    PDMS 芯片:聚二甲基硅氧烷

    PMMA芯片:聚甲基丙烯酸甲酯

    PC芯片:聚碳酸酯

    PS芯片:聚苯乙烯

    PE芯片:聚乙烯

    ABS芯片:丙烯腈-丁二烯-苯乙烯

根据聚合的原理,可分为:

Ø 热塑性聚合物:PMMA、PC和PE等;

Ø 固化型聚合物:PDMS、环氧树脂和聚氨酯等,他们与固化剂混合后,经过一段时间的固化变硬即可得到芯片;

Ø 溶剂挥发型聚合物:丙烯酸、橡胶和氟塑料等,制作时将他们溶于适当的溶剂,再通过缓慢挥发溶剂而得到芯片。

根据硬度,可分为:硬质、软质。

需要注意的是,不同材料各有其使用特点,不能武断片面地认为哪一种材料会更好,而要根据所采用的设计原理以及所检测的对象、流体特性来选择适合的材料。

微流控技术的大航海时代,谁将成为海贼王(图4)

微流(控)芯片的制作工艺

常见的芯片制作工艺流程,主要是:芯片设计→芯片加工(刻蚀与注塑)→封装(合)→表征检查(显微/电镜镜检)→产品化→量产

其中加工与生产工艺有:

       光刻和刻蚀技术

       热压法

       模塑法

       注塑法

       LIGA法(集合光刻、电铸和塑铸)

       激光烧蚀法

       软光刻

微流控技术的大航海时代,谁将成为海贼王(图5)
微流控技术的应用前景与发展现状

微流控属于下一代检测技术,因其性能媲美大型设备,同时兼顾体积小巧,而备受关注。随着技术的不断成熟,全世界商品化的微流控产品开始推向市场,例如Cepheid geneXpert、Quidel Triage、Roche Liat、BioMerieux Filmarray、Abaxis piccolo。

应用前景:目前市场上的微流控产品主要为POCTPoint-of-care Testing,即时检测,床边诊断),讲究结果精准和小巧。

POCT秉承便捷现场即时检测理念而生,凭借一体化检测器或便携式仪器,可以有效精简操作流程、缩短周转时间、压缩检测成本,实现由非专业人员完成、受众和适应性更强的现场检测。因其综合成本和可操作性方面的优势,POCT对于加速检验流程、疾病筛查、应对突发性感染疾病和完善边远地区医疗建设等具有重要意义。近年来,POCT的发展呈现两大趋势:由简单、定性测试转向复杂、定量分析,由单指标检测转向多重指标联合检测,因此,POCT的发展有利于解决核酸与蛋白标志物多重定量检测的快捷需求。

以微流控为核心的芯片实验室或微全分析系统为POCT提供了极为有利的技术平台。一方面,微流控技术可以在微型化装置上实现复杂分析所涉及的多功能单元集成及操作自动化,从而避免传统复杂多步生物分析对专业实验室及操作人员的需求;另一方面,微尺度下反应/分析速度快、样品试剂消耗少、易于实现高通量分析。这些特性高度契合POCT的发展需求,因此微流控技术日趋成为构建POCT系统的核心技术。

随着技术发展,叫兽相信一定会出现高通量的微流控产品。作为下一代检测技术,微流控产品既要保留常规POCT(快、小巧)和大型设备(性能优异、自动化程度高)的优点,同时也会解决常规POCT(性能差)和大型设备(体积大、硬件复杂、成本高昂)的缺点。

发展现状:技术原理上,已经完全打通。因为涉及的学科(微机电、材料学、光学等)较多,集成难度较大,各厂家的生产成本相对较高,单片芯片生产成本在20RMB以上的非常多,且部分厂家因为芯片结构设计复杂而存在量产的困难。

当然,通过不断技术改进和优化,成本也在稳步下降中,少数厂家的单片芯片批量生产成本可控制在5RMB以内,甚至更低。另外,因为微观操控要求的精度高,在性能上整体与大型设备相比还是有一定差距,但也在不断缩小。现有的技术在寻找市场突破点方面,一般通过以下两个方式:

1)常规手段还无法实现自动化检测,例如分子检测,常规的分子检测,需要采用多个设备,且分隔在不同的空间内,以防止交叉污染。使用全程封闭且集成一体化的分子微流控芯片,能实现Sample inResult out的目标。

2)价值较高的检测项目,因为价值较高,鉴于POCT的应用场景(快、小巧灵活),相对高成本的微流控产品还是有一定的市场空间,且允许生产厂家、代理商和终端客户保有一定的利润空间,而不至于亏损。

微流控技术的大航海时代,谁将成为海贼王(图6)
微流控技术的国家政策支持

《“十三五”国家科技创新规划》:突破微流控芯片、单分子检测、自动化核酸检测等关键技术,开发全自动核酸检测系统、高通量液相悬浮芯片、医用生物质谱仪、快速病理诊断系统等重大产品,研发一批重大疾病早期诊断和精确治疗诊断试剂以及适合基层医疗机构的高精度诊断产品,提升我国体外诊断产业竞争力。

《“十三五”国家战略性新兴产业发展规划》:开发高性能医疗设备与核心部件。加速发展体外诊断仪器、设备、试剂等新产品,推动高特异性分子诊断、生物芯片等新技术发展。

《“十三五”国家社会发展科技创新规划》:突破微流控芯片、单分子检测、自动化核酸检测等关键技术,开发全自动核酸检测系统、高通量液相悬浮芯片、医用生物……

《“十三五”生物技术创新专项规划》:发展蛋白质测序技术、新型质谱和微流控芯片等技术;发展基因和蛋白质精准测量技术,推动生物检测技术向微量、痕量、单分子、高通量等方向发展。

《“十三五”医疗器械科技创新专项规划》:在体外诊断领域,以“一体化、高通量、现场化、高精度”为方向,围绕临检自动化、快速精准检测、病理智能诊断、疾病早期诊断等难点问题,重点加强不同层次生命活动中生物化学和生物物理学的基础研究和新型诊断靶标的发展与应用,加快发展微流控芯片、单分子测序、液体活检、液相芯片、智能生物传感等前沿技术,更好满足不同层级医疗机构的早期、快速、便捷、精确诊断等应用需求。

作者:杨叫兽

来源:博德致远公众号









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